编者按：抗微生物药物的发现和使用在人类对抗各种感染性疾病的过程中发挥了重要作用，但随着该类药物的广泛应用，抗微生物药物耐药性（AMR）问题也日益突出。其中，以碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）为代表的多重耐药（MDR）菌给临床抗感染治疗带来了严峻挑战。在近期举办的第十届北方呼吸论坛中，多项讲题聚焦了临床面临的耐药菌感染治疗难题，演讲专家就新型抗菌药物为临床实践带来的变革展开了深入分析。

 

01

中国碳青霉烯耐药菌感染的挑战与未来

 

首都医科大学附属北京朝阳医院童朝晖教授主持开启了本场学术专题会。童教授简要介绍了当前临床面临的CRO感染困境，并邀请解放军总医院第二医学中心方向群教授就此话题展开分享与讨论，直面挑战、剖析难点、探寻新策略。

 

 

方向群教授首先对国内CRO感染现状进行了简要介绍。中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，自2005年以来，我国碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）检出率呈逐年上升趋势，尤其碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）上升趋势明显，2023年突破30%；碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）长期处于高位流行，2023年达历史最高值79.5%；而碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）近年来相对较为稳定。在流行地区方面，CRAB在12个省/自治区的检出率已超过75%，CRKP在6个省/直辖市的检出率已超过33%，国内多中心研究发现，与敏感菌相比，CRO（CRKP或CRAB）感染显著增加患者院内死亡风险（P＜0.05），CRO（CRKP、CRPA或CRAB）感染显著增加住院时间及住院总费用（P＜0.001）。

 

△CRO检出率普遍呈上升趋势（来源：CHINET）

 

CRO的耐药机制复杂，涉及酶型多，且可同时出现；比如CRAB可产常见的D类碳青霉烯酶，如OXA-23、OXA-24/40、OXA-58-like，还可产金属β-内酰胺酶和丝氨酸碳青霉烯酶；CRE常见的酶型包括KPC、OXA-48、MBL；这些复杂机制使临床面临可用药物有限、传统药物不能满足临床需求等挑战。尽管近年来国外有多个用于治疗CRO感染的新型抗菌药物获批，但国内获批药物仅2个，即头孢他啶/阿维巴坦和依拉环素。

 

在此形势下，CRO感染治疗策略可以综合各指南/共识进行选择，比如2023年美国感染病学会（IDSA）耐药革兰阴性菌感染治疗指南、2022年欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）多重耐药革兰阴性菌感染治疗指南、2023年中国耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染诊疗及防控指南等。

 

IDSA 2023将依拉环素、头孢地尔两种新型抗菌药物列入了治疗CRE和产碳青霉烯酶的CRE引起的尿路外感染的治疗方案；在CRAB感染治疗方面，建议使用至少两种活性药物的联合治疗来治疗CRAB感染，指南指出依拉环素对CRAB的最小抑菌浓度（MIC）一般比替加环素低2～8倍，此外指南不建议使用奥马环素治疗CRAB感染，也不推荐雾化吸入方式治疗CRAB肺炎。ESCMID 2022指南则显示依拉环素是一种新型氟环素类药物，其对革兰阴性菌的体外活性比替加环素高2倍，对CRAB的MIC比替加环素低2～8倍。同时，我国CRO诊疗指南也指出，对于CRAB肺部感染，与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低，因此依拉环素比替加环素更有优势。

 

 

由于细菌耐药机制尚未完全阐明、交叉耐药率较高、β-内酰胺酶覆盖率不完全、地区差异等因素，耐药形势依然极为严峻，临床对创新性抗菌药物的需求是持续存在的。在CRO感染治疗领域，产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CPE）、新兴的CRE检测技术和新型疗法可能指导未来的研究方向。在各类在研药物中，可以看到一些新型药物崭露头角，如头孢吡肟/他尼硼巴坦（VNRX-5133）已获得美国FDA优先审评资格，国内研究显示其对不同酶型CRE或CRPA菌株具有良好活性；新型多黏菌素EVER206（SPR206）的中国Ⅰ期研究结果显示，其所有给药剂量在健康受试者中的安全性和耐受性良好，试验中未观察到急性肾损伤，未发现新的安全性信号，与国外Ⅰ期临床研究结果相似，支持该药物进入下一步临床开发。

 

△CRO感染领域研究热点

 

02

肺部感染治疗的新突破

 

在北京大学第三医院沈宁教授的主持和介绍下，中国人民解放军总医院段智梅教授带来了“新型抗菌药物在肺部感染治疗中的应用探讨”的精彩演讲。

 

 

段智梅教授表示，纵观全球，肺炎是导致死亡的主要感染性疾病之一。近期，流行趋势较为明显的肺炎支原体（MP）诊治难度大：（1）病原学诊断困难，且临床及影像学表现复杂，早期识别难度大，极易出现延误诊断；（2）我国MP对包含阿奇霉素在内的大环内酯类耐药率高，经验性用该类药物覆盖MP失败率高，而初始治疗失败将增加患者发展为重症的风险；（3）重症肺炎支原体肺炎（SMPP）后期，患者可能在治疗过程中混合革兰阴性菌感染。上述因素相叠加，使得临床抗感染治疗难度进一步提升。

 

 

在医院获得性肺炎（HAP）方面，我国HAP的致病菌构成复杂，总体以革兰阴性菌为主，其中鲍曼不动杆菌分离率最高，达25.6%。HAP患者MDR革兰阴性菌（MDR-GNB）感染比例高。CHINET 2023上半年数据显示，CRKP和CRAB对大部分抗菌药物显示出了较高的耐药率。

 

△2023上半年CRKP、CRAB对抗菌药的耐药率（来源：CHINET）

 

由头孢他啶/阿维巴坦、替加环素、多黏菌素组成的“三剑客”是临床应对CRO感染的主要治疗选择，但“三剑客”也有其短板：头孢他啶/阿维巴坦抗菌谱窄，对所有产金属酶类肠杆菌目细菌、鲍曼不动杆菌均无活性，其在国内上市时间不长，但耐药率增长较快；替加环素肺组织浓度不理想，标准剂量替加环素治疗由CRE或CRAB引起的HAP/VAP疗效欠佳；多黏菌素类全身给药治疗窗窄，肺组织穿透力差，往往难以达到有效的肺组织浓度。由此可见，“三剑客”已然不能满足临床的治疗需求。考虑到CRO感染死亡率高，需要立即启动覆盖耐药菌的抗感染治疗，临床在谨慎选择传统抗菌药物的同时，也需要将目光转向新型抗菌药物。

 

全球首个氟环素类抗菌药物依拉环素对多种MDR菌具有抗菌活性，为临床的“燃眉之急”提供了新解法。依拉环素对四环素的核心D环进行了修饰，包括在C-7位引入氟原子，在C-9位引入吡咯烷乙酰氨基。四环素类药物通过与细菌核糖体30S亚基A位结合，阻止氨酰基-tRNA与mRNA-核糖体复合物受体部位结合，抑制细菌蛋白质的合成，达到抑制细菌生长的作用。经过结构改造的依拉环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力是四环素的14倍，而同类型的奥马环素和替加环素仅为四环素的2倍和5倍，依拉环素无疑具备更强抗菌活性。依拉环素抗菌谱广，可覆盖多种常见耐药菌G+（MRSA，VRE）和G-（CRAB、CRE、CRKP），此外还可覆盖支原体、衣原体、军团菌等非典型病原体。依拉环素肺组织浓度高，肺泡上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度分别比血浆浓度高6倍和50多倍，这一特点也使其在肺部感染的治疗中更具优势。依拉环素治疗肺部感染的疗效和安全性已在多项真实世界研究中得到验证。此外，经验性治疗MDR菌肺部感染时，选择依拉环素可避免非典型病原体的延迟治疗，给临床带来更多获益。

 

03

CRAB感染治疗的新进展

 

河南省人民医院张晓菊教授主持开启了CRAB感染治疗的新进展学术专题会，会上中日友好医院黄絮教授就CRAB的治疗困境与进展进行了深入分享，直击临床棘手难题，详解最新研究进展。

 

 

黄絮教授介绍到，鲍曼不动杆菌在自然界中无处不在，可引起广泛的院内感染，尤其是在ICU和免疫抑制患者中最常见。以ICU患者为例，其免疫功能相对较低，且通常需要长期使用抗生素、接受有创操作，因此CRAB感染风险更高。CRAB在HAP/VAP患者中的总体患病率估计为79.9%，死亡率高达45%～70%。与其他耐药菌株相比，CRAB引发血流感染的30天死亡率更高，CRAB血流感染可以说是令人“闻风丧胆”般的存在。因此， WHO发布的首份抗菌药物耐药“重点病原体”清单中，CRAB位列“极为重要”类别的首位。

 

鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，包括产生β-内酰胺酶、靶基因突变、外排泵过度表达、药物酶失活、外膜孔蛋白缺失或改变引起的通透性下降等，我国报道最多的CRAB耐药机制是碳青霉烯酶的产生，并且以D类OXA 基因为主。

 

△CRAB主要耐药机制

 

而在日趋严重的耐药形势下，临床的治疗选择却捉襟见肘，CHINET数据显示CRAB仅对多黏菌素和替加环素保持较好的敏感性，但敏感性与疗效之间不能画等号。《临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识》指出，对于CRAB所致的HAP/VAP，由于替加环素在肺组织中分布不足，标准剂量单药治疗一般疗效不佳，需与其他药物联用；在治疗成人重症HAP时，推荐使用大剂量替加环素方案联合治疗，重症患者可适当延长疗程。然而，研究显示，替加环素相关性药物性肝损伤（DILI）与剂量及疗程密切相关，凝血功能异常也与替加环素剂量及疗程相关。同时，Meta分析显示，在Ⅲ/Ⅳ期临床试验中替加环素治疗的全因死亡率高于对照药物，随后美国FDA也于2010年向医生发布警告，提示替加环素与其他抗菌药相比有更高的死亡风险，并在2013年将这一黑框警告信息更新至替加环素说明书。

 

多黏菌素同样也存在肺组织穿透力差的问题，采用雾化吸入给药似乎是一种可行的方式，但相关Meta分析显示，多黏菌素静脉联合雾化吸入方案在降低死亡率、减少急性肾损伤的发生及根除微生物方面无显著差异。鉴于现有证据尚无法证实雾化吸入方式的临床获益，美国感染病学会（IDSA）2023耐药革兰阴性菌感染治疗指南不推荐雾化吸入方式治疗CRAB肺炎。此外，安全性问题一直是多黏菌素类药物绕不开的话题，黄絮教授表示，ICU重症肺炎患者合并急性肾损伤（AKI）的风险本就偏高，如果贸然选择多黏菌素治疗，那么患者可能会面临肾功能无法恢复的窘境，因此临床用药一定要谨慎。

 

舒巴坦制剂也是治疗CRAB感染的重要选择之一，但系统回顾与荟萃分析显示，舒巴坦的总体治疗效果并不比其他疗法更优。同时，国内CRAB对舒巴坦制剂的耐药率已达78.9%～90.8%，尽管耐药率高不等同于无法继续使用此类药物，但在体外药敏试验提示耐药的情况下，临床需加大剂量方可达到较好的临床疗效，对此IDSA指南推荐的舒巴坦用量为6～9 g，然而国内说明书建议最大剂量仅为4 g，这一剂量是远远不够的。

 

随着全球药物研发进程的不断推进，近年来国内外也陆续推出了多种新型抗菌药物，但这些药物更多针对CRE的治疗，能够覆盖CRAB且在国内可及的新型抗菌药只有依拉环素。依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药物，在分子中引入氟已被证实是优化药物特性的一种重要策略，可以显著改变分子构象、药物解离常数（pKa）、活性、渗透性、代谢途径和药代动力学特性。依拉环素的抗菌活性强大，全球药敏数据（2017-2020）显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍。体外联合药敏试验显示，依拉环素与多种药物联用治疗CRAB感染显示出协同作用、无拮抗作用。相关真实世界研究显示，依拉环素可用于治疗CRAB肺炎等难治性感染，依拉环素方案治疗CRAB感染患者的30天存活率可达78.1%；治疗CRAB肺炎的临床缓解率可达72%；早期启动依拉环素方案治疗，可降低免疫抑制感染（包含CRAB感染）患者的临床治疗失败率。

 

 

04

总结

 

我国MDR-GNB检出率呈上升趋势，此类耐药菌感染患者预后较差、增加社会经济负担，当前临床存在可用药物有限、传统药物未能满足需求等挑战。而对于MDR-GNB感染及休克或高死亡风险的患者，需要立即启动覆盖MDR-GNB的抗感染治疗，以降低死亡率。国内外各大权威指南均更新发布了最新推荐方案，为治疗CRO感染提供了新的指导意见。在新型抗菌药物中，依拉环素、头孢吡肟/他尼硼巴坦、新型多黏菌素（如SPR206）等均是CRO治疗领域极具治疗前景的新药。目前，依拉环素已在国内上市可及，相信该药物将成为临床CRO治疗的一项重要选择，其他在研药物的开发也将丰富未来的临床实践，为患者带来更多的治愈机会。

 

来源：《感染医线》

 

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