音乐巨人贝多芬（Ludwig van Beethoven，1770-1827）逝世已经将近200年，除了《第九交响曲》等不朽乐章、与厄运抗争的精神财富以外，他还给世人留下了一个医学谜题——是什么原因导致贝多芬出现听力损失和肝硬化？最近一篇发表于《感染杂志》（Journal of infection）的文章提出了一个假说：乙肝病毒（HBV）感染可能是贝多芬健康恶化的病因之根本。

 

 

贝多芬一生度过了57年，放在今天并不算长。这篇文章回顾了文字记载的贝多芬相关病史，以及基于后人对贝多芬的尸检报告和样本检测，而提出了上述猜想。下面这份“病例报告”是根据该文章总结的，感兴趣的读者可以点击“阅读原文”下载全文。

 

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重要病史

 

20+岁，有反复发作的腹泻病史。

 

28岁，开始出现听力损失，从高音频率开始，最初左耳更明显，伴有逐渐加重的耳鸣。

 

30+岁，有严重腹痛病史。

 

44-45岁，完全失聪，只能通过书写交流。

 

51岁，有记录的第一次黄疸。

 

56岁，感染肺炎，有记录的第二次黄疸，伴有下肢肿胀，并出现肝功能衰竭、肝性脑病症状，包括体重减轻、腹水、认知障碍、易怒和抑郁。

 

57岁，在昏迷状态中逝世。一天后尸检发现腹水、脾和胰腺增大、肾乳头坏死、肝萎缩和肝硬化。

 

既往史：5岁起患哮喘，有天花病史（面部留疤）；无肺结核病史。

 

家族史：其祖母、父亲有酗酒（符合酒精使用障碍的现行标准）病史。

 

02

鉴别诊断

 

放在今天来看，贝多芬的病史和症状、体征不能排除病毒性肝炎的可能，但由于HBV是在1964年才正式被人类发现，所以过去很多学者排除了HBV感染的假说。但其他相关诊断猜想又被一一排除。

 

铅中毒，贝多芬的头发样本Hiller lock检测显示没有金属中毒迹象，故排除。

 

炎性肠病（IBD），通过IBD多基因评分发现，贝多芬具有IBD的保护性遗传因素（OR 0.39），故该诊断可能性不大。

 

梅毒，梅毒通常表现为进行性听力损失，而非突发性耳聋，由于缺乏典型症状和尸检结果，故排除该诊断。

 

耳硬化症，尸检报告排除了该诊断。

 

系统性红斑狼疮（SLE），尽管多基因分析为高危（OR 2.96），但没有发现明确的致病性基因突变。

 

03

病例讨论

 

作者提出HBV感染假说主要依据：（1）尸检证明贝多芬患有肝硬化；（2）HBV感染可导致各种肝外表现，包括直接或间接相关的耳科并发症；（3）对贝多芬毛发样本（Stumpff Lock）进行HBV DNA检测发现，存在D2基因型HBV感染。

 

进而讨论了HBV感染导致听力损失的理论依据，并推测贝多芬HBV感染的自然病史。

 

HBV感染会导致听力损失吗？

 

HBV可以伴有各种肝外表现，例如结节性多动脉炎，这是一种全身性血管炎，可以影响不同器官和系统，传导性或感觉神经性听力损失。大约有7%的HBV携带者可发生结节性多动脉炎。贝多芬的尸检报告是这样描述其听觉动脉的：“增厚和软骨化，就像在乌鸦的羽毛上伸展一样”。其次，HBV也可以感染内皮细胞和神经元，因此不能排除病毒感染直接导致内耳炎症（HBV可以通过血液途径进入内耳）。再者，HBV感染可导致促炎细胞因子，例如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子－α（TNF-α）的释放增加，导致耳蜗功能障碍。

 

此外，干扰素治疗HBV很少涉及听力损失，但干扰素相关耳毒性的潜在途径包括对听觉神经或毛细胞的直接毒性、干扰素引发的自身免疫或内耳中的微血管病变。

 

贝多芬是什么时候感染HBV的？

 

已有研究对现存贝多芬的四份头发样本进行检测：

 

Müller Lock 样本是在1815–1820年，贝多芬45–50岁期间留存的；

 

Bermann Lock是在1821年，51岁时留存的；

 

Halm-Thayer Lock是在1826年4月25日留存的；

 

Stumpff Lock是在贝多芬去世前后留存的，1827年3月26–28日，56岁。

 

这四份样本中，只有Stumpff Lock检测出HBV DNA阳性，且为D2基因型。根据贝多芬去世时的头发长度、HBV潜伏期推测，贝多芬在去世前、至少6个月以前已经感染HBV，在他出现肝腹水、黄疸等症状之前就已经有HBV感染。因此，不能排除在贝多芬的生命早期就已经感染HBV。

 

△贝多芬的头发样本Stumpff Lock（图源：网络）

 

HBV主要通过血液、体液、母婴垂直传播，贝多芬的既往史不详，仅知有哮喘、天花病史；在家族史中，仅知其父亲死于一种可能由酗酒引起的疾病，但酗酒与HBV具有协同作用，酒精依赖型HBV感染者的死亡风险更高。

 

作者认为贝多芬在20多岁以前应该一直处于免疫耐受期，20多岁以后进入免疫清除、非活动性HBV携带阶段，50岁以后进入HBV再激活，并出现黄疸、腹痛、呕吐、腹水等症状。在≥50岁的男性个体中，HBV再激活的风险较高，这和贝多芬也是一致的。

 

 

总之，这篇文章假设贝多芬患有慢性HBV感染，导致听力损失，并且由于病毒再激活而引起肝硬化、肝功衰竭的一系列症状。除了为贝多芬健康问题的病因讨论增加新的观点以外，这篇文章还强调了HBV相关听力损失是临床实践容易忽视的问题，未来需要进行更多深入研究。

 

▌参考文献：

 

Rzymski P, Zar?bska-Michaluk D, Flisiak R. Could chronic HBV infection explain Beethoven's hearing loss? Implications for patients currently living with hepatitis B [published online ahead of print, 2023 Jun 9]. J Infect. 2023;S0163-4453(23)00328-6. doi:10.1016/j.jinf.2023.06.006

 

来源：《感染医线》

 

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