病例介绍

 

患者：李某某，男，49岁

 

主诉：发热、咳嗽、咳痰10余天，憋喘10天。

 

入院时间：2023年12月25日

 

现病史：10余天前，患者于法国出差回国后出现发热，体温最高39.8℃，无明显畏寒、寒战，咳嗽、咳黄脓痰，痰量较多，自服头孢类抗生素抗感染治疗、布洛芬退热治疗，效果不佳，患者仍反复发热，遂于外院急诊就诊，当时查指脉氧80%左右，心率150次/分，考虑患者病情较重，收入重症医学科治疗。入重症医学科后，给予患者气管插管接呼吸机辅助通气，氧合仍不能维持，给予患者静脉-静脉体外膜氧合（VV-ECMO）治疗，完善各项相关辅助检查，支气管肺泡灌洗液（BALF）NGS检出金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌属、甲型流感病毒、2019新型冠状病毒，给予患者利奈唑胺（抗金黄色葡萄球菌）+奈玛特韦/利托那韦（抗新型冠状病毒）+磷酸奥司他韦（抗流感病毒）治疗，患者症状逐渐好转，VV-ECMO治疗6天后撤除。撤除VV-ECMO后患者仍反复发热，复测BALF NGS检出金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、甲型流感病毒，痰一般细菌培养提示肺炎克雷伯菌肺炎亚种-KPC型，根据药敏给予患者加用头孢他啶/阿维巴坦治疗。患者因反复发热、症状未缓解，为求进一步诊治，于2023年12月25日由120救护车转至我院，并安排入院治疗。患者经胃管进食，体重变化情况不详。

 

体格检查：T：38.2℃，P：120次/分，R：22次/分，BP：114/71 mmHg。双肺呼吸音粗，可闻及弥漫性干啰音无胸膜摩擦音。心率120次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。双下肢无浮肿。双侧Babinski征阴性。

 

▌辅助检查：

 

胸部CT（2023.12.21）：双肺可见多发斑片状及团片状密度增高影，边缘模糊，部分病灶内新见肺气囊，部分支气管管腔扩张，气管及段以上支气管通畅。纵隔内未见明显肿大淋巴结。右侧胸腔见少量积液。冠状动脉管壁见钙化斑块。上下腔静脉见高密度置管。

 

△患者外院胸部CT

 

血常规（2023.12.25）：白细胞计数（WBC）22.97×10⁹/L，血红蛋白（HGB）86 g/L，血小板计数（PLT）191×10⁹/L，淋巴细胞计数（LYM）0.41×10⁹/L。

 

感染标志物（2023.12.25）：降钙素原（PCT）49.57 ng/mL，C反应蛋白（CRP）107.4 mg/L。

 

▌初步诊断：

 

重症肺炎

 

呼吸衰竭

 

克雷伯氏杆菌性肺炎

 

葡萄球菌性肺炎

 

肺真菌感染？

 

2型糖尿病

 

诊治过程

 

▌经验性抗感染治疗：

 

患者入院完成病原学检查后，接受初始经验性抗感染治疗。结合胸部CT考虑双肺炎症合并真菌感染可能，遂采用头孢他啶/阿维巴坦+利奈唑胺+艾沙康唑治疗。

 

▌目标性抗感染治疗：

 

12月26日，患者仍间断发热，体温维持在39℃左右，感染相关指标仍未见明显下降（WBC：30.96×10⁹/L，PCT：18.370 ng/mL，CRP：106.50 mg/L）。BALF NGS检出肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌（碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌，CRAB）、甲型流感病毒。考虑经验性抗感染方案未覆盖CRAB，遂将抗感染方案调整为：依拉环素（75 mg，q12h）+头孢他啶/阿维巴坦+艾沙康唑。

 

△BALF NGS检测结果

 

12月27日，患者WBC（16.04×10⁹/L）、PCT（11.790 ng/mL）、CRP（72.80 mg/L）同步下降。12月28日，患者体温下降，拔除气管插管，给予经鼻高流量氧疗。2024年1月2日，患者体温恢复正常，感染标志物持续下降，影像学改善，遂转出ICU。1月8日，抗感染方案调整为：依拉环素+艾沙康唑。1月11日，患者带药出院。

 

△2024.1.8复查胸部CT

 

病例小结

 

本例患者此前在外院检出产KPC酶碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），然而加用头孢他啶/阿维巴坦治疗后，患者病情并未获得显著改善，仍反复发热。转至本院后，BALF NGS检出此前未覆盖的CRAB，考虑感染部位为肺部，而替加环素肺组织分布不足、多黏菌素的全身给药治疗窗窄且肺部穿透力差，遂将经验性治疗方案中的利奈唑胺直接更换为依拉环素。通过换用依拉环素，既可以实现对多种普通革兰阳性菌（G+菌）、革兰阴性菌（G-菌）的覆盖，又可以兼顾CRAB和CRKP这两种耐药菌。患者在接受依拉环素方案的目标性抗感染治疗后，各项感染相关指标得到了快速控制，体温逐渐稳定，影像学表现也较入院时显著改善，一周后转入普通病房接受降阶梯治疗，并顺利出院。

 

名师点评

 

孙文青 教授

山东省公共卫生临床中心

 

本例患者在经验性治疗阶段，采用头孢他啶/阿维巴坦+利奈唑胺+艾沙康唑应对CRKP等病原体感染并未获得显著疗效，考虑可能仍存在未覆盖的病原体或KPC酶突变导致耐药。院内病原学检出CRAB，换用依拉环素+头孢他啶/阿维巴坦+艾沙康唑方案后，患者临床症状体征、感染标志物、影像学表现等均得到有效改善。

 

头孢他啶/阿维巴坦是治疗CRO感染的重要选择之一，但其抑酶谱窄，对产NDM菌株100%耐药，主要用于治疗产KPC酶的CRKP感染，而使用头孢他啶/阿维巴坦及其他抗菌药所诱导出的新KPC亚型不断变化和增加，对头孢他啶-阿维巴坦的敏感性和临床有效率也带来了新的挑战，其合理应用问题值得深思。

 

△头孢他啶/阿维巴坦对产不同碳青霉烯酶菌株的抗菌活性（来源CHINET）^[1]

 

依拉环素是一种广谱抗菌药物，具有强大的体外抗菌活性。全球药敏数据显示，依拉环素对肺炎克雷伯菌、肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍，依拉环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍^[2]。同时，依拉环素对耐药菌株也具备良好的抗菌活性，《2023中国CRO感染诊治与防控指南》指出，依拉环素对CRAB和CRE的体外抗菌活性是替加环素的2～8倍^[3]。这一特点也使得依拉环素在本例患者的抗感染治疗中发挥了重要作用。

 

此外，在新型抗菌药物的使用方面，国内外均存在临床应用不足的情况，许多临床医生可能在“无药可用”的情况下才会选择新药治疗。一项免疫抑制感染患者（包含CRAB感染）的多中心回顾性研究显示，早期（72小时内）启动依拉环素治疗可相较晚期治疗显著降低临床失败率27%（P=0.012）^[4]。在本例患者的治疗中，临床医生在明确病原学结果后，第一时间选择使用了新型抗菌药物，并获得了积极的治疗结局，这也提示临床在使用依据充分的情况下，应考虑将抗菌新药的使用关口前移，充分发挥新药在应对耐药菌感染中的作用。

 

名师点评

 

淦鑫 教授

南昌大学第一附属医院

 

本例患者为重症肺炎混合感染，后期继发CRO感染，众所周知CRO感染的治疗手段非常有限，主要依赖于“三剑客”，即替加环素、多黏菌素和头孢他啶/阿维巴坦，是长期困扰临床的一大难题，而由于这三种药物在肺组织浓度不足，导致肺部CRO感染的治疗可谓是难上加难。

 

首先，替加环素在肺组织中分布不足，加之上市后暴露多，出现最低抑菌浓度（MIC）漂移现象，因此标准剂量单药治疗医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）通常疗效欠佳。因此《临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识》建议针对碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）和CRAB所致的HAP/VAP，替加环素需与其他药物联用，对于成人重症患者，推荐使用大剂量替加环素方案联合治疗^[5]。然而，大剂量应用所带来的不良反应也是困扰临床的棘手问题。相关研究发现，替加环素高剂量（100 mg）+延长疗程（＞14 d）治疗的药物性肝损伤（DILI）患者比例显著高于标准剂量+常规疗程（100.0% vs. 18.1%，P<0.05）^[6]。更为需要关注的是，由于在Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的荟萃分析中观察到，接受替加环素治疗的患者较对照组患者全因死亡率增加^[7]，美国FDA曾于2010年据此发布安全警告，并在2013年将这一黑框警告信息更新至替加环素说明书，国内替加环素说明书也已更新相关警示语。

 

△替加环素说明书关于全因死亡率增加的警示语

 

其次，多黏菌素同样存在肺组织穿透性差的问题。多黏菌素全身用药时，其游离型必须通过毛细血管腔和肺泡上皮细胞等屏障方能从血液分布到肺泡和上皮衬液（ELF）中。然而，肺泡上皮细胞属于闭锁小带连接，且含有外排泵系统，多黏菌素较难通过。特别是当肺炎伴发缺氧时，输送至肺组织的药量会进一步减少^[8]。尽管临床常采用静脉注射+雾化吸入多黏菌素的联合给药方式以弥补这一不足，但这种治疗方法尚缺乏充分的循证证据。美国感染病学会2023年耐药革兰阴性菌感染治疗指南（IDSA 2023）也不建议采用雾化吸入抗菌药物的方式辅助治疗CRAB肺炎^[9]。

 

△IDSA 2023指南关于抗菌药物雾化治疗CRAB肺炎的建议

 

基于以上考量，在本例患者的抗感染治疗中，临床医生并未选择这两种药物，而是在明确病原学结果后直接换用依拉环素进行目标治疗，依拉环素方案也使患者病情得到快速控制。依拉环素是全球首个全合成氟环素类抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。一项Ⅰ期开放性研究显示，依拉环素在ELF和肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度较血浆浓度高6.44倍和51.63倍^[10]。《2023中国CRO感染诊治与防控指南》显示，与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低[3]。这一优势使其成为应对CRO肺部感染的“有力武器”，在本例患者的抗感染治疗中其优势也得到了充分展现。

 

参考文献

 

[1] CHINET 2023年上半年细菌耐药监测结果（2023年1-6月）.www.chinets.com

 

[2] Hawser S, Kothari N, Monti F, Morrissey I, Siegert S, Hodges T. In vitro activity of eravacycline and comparators against Gram-negative and Gram-positive bacterial isolates collected from patients globally between 2017 and 2020. J Glob Antimicrob Resist. 2023;33:304-320. doi:10.1016/j.jgar.2023.04.017

 

[3] Zeng M, Xia J, Zong Z, et al. Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. J Microbiol Immunol Infect. 2023;56(4):653-671. doi:10.1016/j.jmii.2023.01.017

 

[4] Ashlan J,et al. Eravacycline in Immunocompromised Patients: Early Initiation Decreases Clinical Treatment Failure. IDWeek 2022.

 

[5] 临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识编写组,中华预防医学会医院感染控制分会,中国药理学会临床药理分会.临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识[J].中华医学杂志,2023,103(30):2281-2296.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20230313-00389.

 

[6] Shi X, Zuo C, Yu L, et al. Real-World Data of Tigecycline-Associated Drug-Induced Liver Injury Among Patients in China: A 3-year Retrospective Study as Assessed by the Updated RUCAM. Front Pharmacol. 2021;12:761167. Published 2021 Nov 2. doi:10.3389/fphar.2021.761167

 

[7] McGovern PC, Wible M, El-Tahtawy A, Biswas P, Meyer RD. All-cause mortality imbalance in the tigecycline phase 3 and 4 clinical trials. Int J Antimicrob Agents. 2013;41(5):463-467. doi:10.1016/j.ijantimicag.2013.01.020

 

[8] 冷冰,张文,张莉,闫根全,段小菊.多黏菌素吸入治疗肺炎的临床研究进展[J].医药导报,2021,40(8):1042-1048.DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2021.08.010.

 

[9] Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. Published online July 18, 2023. doi:10.1093/cid/ciad428

 

[10] Connors KP, Housman ST, Pope JS, et al. Phase I, open-label, safety and pharmacokinetic study to assess bronchopulmonary disposition of intravenous eravacycline in healthy men and women. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2113-2118. doi:10.1128/AAC.02036-13

 

 

孙文青 教授

 

主任医师

 

山东省公共卫生临床中心重症三病区主任兼呼吸六病区主任

 

中华医学会结核分会重症委员会副主委

 

中国研究型医院学会结核分会常委

 

中国防痨协会MDT分会常委

 

山东防痨协会呼吸病专业委员会主任委员

 

山东省医学会重症分会副主委

 

山东省病理生理学会危重症分副主委

 

山东省医师协会体外生命支持协会副主委

 

山东省医师协会重症感染分会副主委

 

山东省医学会感染分会新发传染病和传染病重症救治学组副组长

 

山东省研究型医院协会重症分会副主委

 

山东抗癌协会肿瘤重症分会副主委

 

 

淦鑫 教授

 

主任医师，教授，博士生导师

 

南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科ICU主任、科副主任、江西省呼吸病研究所副所长

 

江西省百千万人才

 

国家自然基金项目评审专家

 

中国医师协会呼吸分会危重症医学工作委员会委员

 

中华医学会公卫分会青年委员

 

中国慢阻肺联盟委员

 

江西省科技厅评审专家

 

江西省整合学会呼吸分会主任委员

 

江西省呼吸危重症联盟主任委员

 

江西省咳嗽联盟主任委员

 

江西省整合学会肿瘤免疫治疗分会副主任委员

 

江西省整合学会分子靶向治疗分会常委

 

江西慢阻肺联盟常委

 

江西省医学会第四届医疗鉴定专家库成员

 

《中国组织工程研究》编委,THORAX中文版编委

 

 

李磊 教授

 

主任医师

 

山东省公共卫生临床中心

 

呼吸与危重症医学科六病区&重症医学科三病区副主任

 

山东省医学会呼吸病学分会青年委员

 

山东省医学会医院感染管理分会传染病学组委员

 

山东省医学会细菌感染与耐药防治分会呼吸学组委员

 

山东省医学会中毒急危重症多学科联合委员会委员

 

山东医师协会重症感染医师分会委员

 

山东医师协会重症医学医师分会重症科研分会委员

 

山东省老年医学学会重症医学专业委员会委员

 

山东防痨协会呼吸病专业委员会委员兼秘书

 

山东省患者安全管理协会呼吸内科分会常务委员

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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